Первые сведения о местности под названием Перово относятся к XVI веку. В писцовых книгах того времени упоминаются пустоши «Тетеревники и Пирогово, Перово тож», которые были приписаны к селу Бортному (район Вешняки), где жители в дуплах деревьев добывали дикий мед. В те времена пустошью называлась запустевшая (пустопорожняя), заброшенная территория, на которой когда-то существовало поселение, покинутое людьми из-за войны, голода, смерти последних владельцев, исчезновения источников воды.
В средние века пустоши Перово, Тетерки находились на окраине обширных лесных владений московских великих князей и царей. Здесь, на востоке от Москвы, в XV– XVII вв. располагались охотничьи угодья и слободы служилых людей, связанных с этим промыслом. Леса, богатые дичью, протянулись от дворцового села Измайлова до Вешняков. Возникновение первых поселений на месте некоторых современных районов Восточного административного округа связаны с организацией царской охоты. Здесь, на востоке от Москвы, рядом с охотничьими угодьями постепенно начали располагаться слободы государевых ловчих людей – профессиональных охотников (тетеревников), связанных с этим промыслом.
Среди лесных земель на этой территории выделялась пустошь Перово – глухая болотистая местность, богатая дикой птицей. Природные условия в Перово были особенно благоприятны для обитания диких птиц, на которых и велась охота в заболоченных участках леса. До сих пор местные жители используют топоним «на болоте» для обозначения перекрестка 2-й Владимирской улицы и Зеленого проспекта.
Во 2-й половине XVII века на месте пустоши возникает сельцо Перово.
Жители сельца, в свою очередь, охотились на дичь, заготавливали перья и пух, поставляя их в Москву для продажи.
В XIX веке в связи с повышением плотности заселения Подмосковья и вырубкой лесов охотничий промысел теряет свою актуальность. Однако деревня Новотетерки существовала до середины 1980-х гг., а последний деревянный дом, стоявший около детской поликлиники № 31, был снесен только в 2006 году.
В середине XIX века село Перово становится дачным местом, которое в 1862 году получает статус дачного посёлка.
В составе Московской губернии (с 1929 года – Московская область) поселку Перово в 1925 году предоставлен статус города. В 1930-е годы в состав города Перово вошли город Кусково, дачные посёлки Новогиреево, Чухлинка и Плющево, а также село Карачарово.
Указом Президиума Верховного Совета РСФСР 18 августа 1960 года по Московской кольцевой автомобильной дороге была установлена новая граница города Москвы и город Перово был включён в территориальные границы Москвы, а его территория была поделена между Калининским и Ждановским районами Москвы. В 1969 году были образованы Перовский и Волгоградский районы, в состав которых вошла территория бывшего города.
После административной реформы, проведенной в Москве в 1991 году, прежние районы были упразднены и образованы административные округа, в том числе и Восточный административный округ, в границах которого в 1995 году и был создан район Перово. В 2003 году в территориальных границах района создан еще и муниципальный округ под тем же названием, что и район.
Территория, занимаемая городом Перово, не совпадает с территорией нынешнего района и муниципального округа. Территория нынешнего района и муниципального округа Перово располагается лишь в центральной части бывшего города Перово.